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Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 508 (2023) Cite este artigo

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O vírus adeno-associado (AAV) é um potente vetor para transdução gênica in vivo e aplicações terapêuticas locais de AAVs, como para úlceras cutâneas, são esperadas. A localização da expressão gênica é importante para a segurança e eficiência das terapias genéticas. Nossa hipótese é que a expressão gênica poderia ser localizada ao projetar biomateriais usando poli(etileno glicol) (PEG) como transportador. Aqui, mostramos um dos portadores de PEG projetados efetivamente localizou a expressão gênica na superfície da úlcera e reduziu os efeitos fora do alvo na camada profunda da pele e no fígado, como um órgão representativo para avaliar os efeitos distantes fora do alvo, usando um modelo de úlcera cutânea em camundongos . A dinâmica de dissolução resultou na localização da transdução do gene AAV. O transportador de PEG projetado pode ser útil para terapias gênicas in vivo usando AAVs, especialmente para expressão localizada.

Os vírus adeno-associados (AAVs) são vetores poderosos para a transdução gênica in vivo. Os AAVs são usados ​​clinicamente como terapias de reposição para tratar condições como deficiência de lipoproteína lipase, atrofia muscular espinhal, distrofia retiniana e hemofilia1. Recentemente, as possíveis aplicações dos AAVs foram expandidas para incluir morbidades localizadas2.

Como resultado de melhorias na fabricação, as doses médias de AAVs usadas em ensaios clínicos estão aumentando. Isso permite o uso de doses mais altas, resultando em fenótipos mais fortes; no entanto, a maioria dos vetores AAV acaba no fígado e pode causar toxicidade ali e em outros locais3. Assim, controlar a especificidade da expressão gênica – minimizando os efeitos fora do alvo – é altamente importante no desenvolvimento de terapias usando AVVs. Até o momento, a especificidade foi controlada pela seleção e engenharia do tropismo tecido/célula do capsídeo AAV4, uso de promotores específicos de tecido5,6 e via de administração3.

Feridas que não cicatrizam, como feridas resultantes de úlceras de pressão, úlceras diabéticas ou insuficiência vascular periférica, são motivo de preocupação em sociedades com populações que envelhecem progressivamente, e espera-se que a transferência de genes in vivo baseada em AAV seja uma modalidade terapêutica útil7,8. Recentemente, demonstramos que a indução in vivo mediada por AAV da reprogramação de células mesenquimais residentes na ferida em direção a células epiteliais permitiu a epitelização de novo da superfície das úlceras. Esses resultados constituem uma prova inicial de princípio para o desenvolvimento futuro de terapias inovadoras9,10.

Na busca por métodos clinicamente aplicáveis ​​que possam melhorar a segurança da transferência de genes mediada por AAV na superfície de úlceras cutâneas, investigamos o desenvolvimento de materiais para a liberação controlada de AAVs na superfície de úlceras11, usando poli(etileno glicol) ( PEG) como portador. O PEG, amplamente utilizado em biomateriais devido à sua natureza bioinerte, funciona como carreador ao encapsular ou imobilizar um fármaco ou vírus em vesículas e hidrogéis12,13. Os sistemas de hidrogel injetável que podem ser administrados de forma minimamente invasiva em um local desejado receberam atenção crescente para a entrega controlada do vírus devido à sua capacidade de mudar de uma matriz altamente viscosa para um líquido de baixa viscosidade14,15. No entanto, a injeção de hidrogéis líquidos de baixa viscosidade pode causar difusão do vírus encapsulado, ou seja, liberação rápida do local da injeção, o que potencialmente prejudica o tratamento de infecções virais localizadas.

Nossa hipótese é que um AAV encapsulado em um transportador de PEG com uma degradabilidade apropriada sofreria liberação localizada na superfície de úlceras cutâneas. Nós projetamos um transportador de PEG consistindo de uma rede polimérica reticulada dinamicamente (doravante denominada lodo de PEG) que aumentou a especificidade da transdução de genes para a superfície de úlceras com efeitos fora do alvo locais ou distantes reduzidos. O uso de lodo PEG altamente viscoso demonstra um novo método para a transdução de genes altamente localizada.